Американские нейробиологи из Колумбийского университета совершили прорыв в понимании механизма, запускающего болезнь Альцгеймера. Им удалось выяснить, что главную роль в переходе нормального тау-белка в патологическую форму играет неожиданный участник — специализированная система контроля качества, существующая только в нервных клетках и названная «нейропротеасомой». Исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, впервые связало воедино старение, генетический фактор риска APOE4 и начало гибели нейронов.
Долгое время считалось, что болезнь Альцгеймера вызывается двумя типами поражений мозга — амилоидными бляшками и клубками тау-белка. Однако последние данные указывают именно на тау-белок как на главного виновника ухудшения памяти. В мозге пациентов этот белок собирается в парные спиральные нити (PHF), которые затем формируют нейрофибриллярные клубки (NFT). Учёные долго не могли понять, что же заставляет нормальный белок «сходить с ума».
Авторы исследования обратили внимание на устройство, работающее как клеточный мусорщик. Обычная протеасома расщепляет любые повреждённые белки, но у нейронов есть особая её разновидность — нейропротеасома. Она располагается прямо на внешней мембране клетки и специализируется на уничтожении новорождённых, ещё не успевших правильно свернуться белков. Когда исследователи искусственно заблокировали работу нейропротеасом в нейронах мышей и в клеточных культурах, нормальный тау-белок почти сразу начал превращаться в патологические спирали.
По структуре и свойствам эти спирали оказались пугающе похожи на те, что извлекают из мозга умерших от болезни Альцгеймера. Причём процесс запускался самопроизвольно, без необходимости «заражать» клетки искусственно выращенными из трупного материала клубками — что традиционно являлось главной проблемой всех предыдущих моделей. Это позволило учёным впервые увидеть самый ранний этап развития недуга.
Далее исследователи обратились к гену APOE — самому мощному генетическому фактору риска Альцгеймера. Его варианты APOE2 (защитный), APOE3 (нейтральный) и APOE4 (катастрофический) кодируют белки, которые по-разному влияют на количество нейропротеасом на поверхности нейронов. Больше всего этих структур оказалось у носителей «хорошего» варианта APOE2, поменьше — у APOE3, и почти ничего — у APOE4. Анализ тканей человеческого мозга подтвердил: у людей с двумя копиями APOE4 число нейропротеасом катастрофически низко.
Старение — ещё один главный фактор риска — тоже сыграло свою роль: количество нейропротеасом закономерно снижается с возрастом. Таким образом, учёные сложили мозаику: у пожилых людей и у носителей гена APOE4 клеточная система контроля качества ослаблена, тау-белок начинает неправильно сворачиваться, формируются смертоносные клубки — и запускается каскад гибели нейронов. Это открытие даёт надежду на создание терапии, которая будет укреплять нейропротеасому, предотвращая образование тау-клубков задолго до того, как у человека появятся первые признаки потери памяти.